이것 때문에 치매 환자가 '아프다(APDA)'?

KAIST, "노화된 뇌에서 비정상적별아교세포 새로 발견…뇌 인지 기능 새 원인 제시"

치매에 걸린 사람의 뇌 해마 부위에 특이한 종류의 별아교세포가 생겨나는 것이 새로 발견됐다. 이들이 시냅스의 숫자와 기능에 악영향을 주는 것으로 나타남에 따라, 노화 때문에 저하된 인지 기능 저하를 막는데 활용될 수 있으리란 기대다. 

8일 KAIST에 따르면, 이 학교 생명과학과 정원석 교수 연구팀은 노화된 뇌에서 그동안 알려지지 않은 새로운 종류의 별아교세포를 발견했다. 이들은 세포 내 단백질 항상성이 손상돼 시냅스 생성 및 제거와 같은 기본적 능력이 결여돼 있었다. 

이 연구는 학술지 '네이처 에이징(Nature Aging)'에 실렸다. 

APDA 세포를 3D 형상화 한 이미지. 오른쪽 정상 별아교세포에 비해 왼쪽 APDA세포들은 오토파고좀이 세포체 및 잔가지에 축적되어 있음을 볼 수 있다. (자료=KAIST)

별아교세포는 뇌에서 신경세포가 아닌 부분을 구성하는 별 모양 세포로, 뇌의 절반 이상을 차지한다. 정원석 교수 연구팀은 앞서 별아교세포가 신경세포의 시냅스를 만거나 제거할 수 있음을 밝힌 바 있다. 하지만 이같은 별아교세포의 기능이 노화 과정에서 어떻게 변화하는지는 알려지지 않았다. 

연구팀은 노화된 뇌에서 별아교세포의 기능 변화를 이해하고자 단일 세포RNA 시퀀싱을 수행했다. 그 결과 기존에 노화 및 질병 뇌에 존재한다고 알려진 염증성 별아교세포가 아닌 새로운 종류의 별아교세포가 있음을 발견했다.

이들은 뇌에서 단기기억을 담당하는 해마에서만 노화 과정 중 나타났다. 이들 세포엔 불필요한 단백질을 제고하는 자가포식(autophagy) 과정에서 생기는 오토파고좀(autophagosome)이 무분별하게 축적돼 있었다. 오토파고좀은 자가포식 과정에서 생겨나는 주머니 형태의 세포 소기관으로, 세포 내 불필요한 물질을 제거하기 위한 자가포식소체를 일컫는다. 

연구진들은 새로 발견한 별아교세포를 '아프다(APDA, AutoPhagy-Dysregulated Astrocyte)' 세포로 명명했다. 자가포식 작용이 비정상적으로 조절되고 있다는 의미와 '아프다'라는 의미를 중의적으로 담았다.  

별아교세포는 미세한 잔가지들을 통해서 수만 개의 시냅스를 감싸고 있으며, 글루타메이트나 가바 같은 신경 전달 물질이나 다양한 이온들의 농도를 조절하는 역할을 수행한다. 그러나 APDA 세포들에서는 다양한 단백질들이 본래 위치에서 벗어나 오토파고좀에 갇혀 있는 현상이 발견됐다. 이로 인해 별아교세포가 시냅스를 만들거나 제거하는 능력도 모두 사라져 있었다.

APDA세포와 근접하게 위치하고 있는 신경세포들의 잔가지들을 관찰한 결과. 시냅스의 구조 및 수가 비정상적으로 감소해 있음을 볼 수 있다. (자료=KAIST)

연구팀은 노화가 진행될수록 해마에 있는 별아교세포에서만 엠토르(mTOR, 세포의 성장과 분열을 조절하는 단백질 합성의 신호체계)와 프로테아좀(proteasome, 단백질 분해 효소 복합체) 활성도가 크게 감소함을 확인했다. 

이 두 기전은 원래 자가포식 작용을 제어하는 기전으로 알려져 있다. 노화가 진행됨에 따라 다른 세포보다도 별아교세포에서 엠토르와 프로테아좀 기능이 감소해 자가포식 작용이 무분별하게 발생한 것이다. 오토파고좀은 원래 리소좀에 의해 분해돼 제거되나, APDA 세포들은 리소좀의 활성마저도 감소해 있었다. 

해마 별아교세포에선 세포 내 단백질 항상성을 조절하는 중요한 세 가지 기전인 엠토르와 프로테아좀, 리소좀이 모두 노화에 따라 감소하고, 이에 따라 APDA 세포가 생겨남을 연구진은 보였다. 노화가 일어나지 않은 9개월령 쥐의 엠토르와 프로테아좀을 약물로 감소시켜 인위적으로 APDA 세포를 만들 수 있음도 확인했다.

비정상적인 APDA 세포 주변 시냅스들은 제대로 배열돼 있지 못하고 숫자 역시 감소했다. APDA 세포가 노화된 뇌의 시냅스 손상 및 뇌인지 기능 저하의 원인일 수 있음을 제시한 것이다. 또 연구진은 치매 모델 쥐에선 이같은 APDA 세포가 정상 쥐의 노화 과정에서보다 훨씬 더 빨리 해마에서 생겨남을 발견했다. 치매 증상인 인지 기능 저하에도 이들이 관련돼 있을 수 있음을 보였다.

(왼쪽부터) KAIST 생명과학과 이은별 박사, 정연주 박사, 정원석 교수 (자료=KAIST)

현재 노화된 뇌나 퇴행성 뇌 질환에서 교세포 연구는 주로 염증성 교세포와 이들의 역할에 집중돼왔다. 이번 발견은 노화 및 치매 뇌에서 염증성 별아교세포와는 전혀 다른 종류의 비정상적 별아교세포가 존재함을 밝힌 첫 번째 연구 결과로, 이들 비정상 세포가 시냅스의 항상성을 무너뜨릴 수 있음을 제시했다.

연구팀은 "이번 연구가 노화를 극복하기 위해 엠토르를 전체적으로 억제하려는 현재 패러다임이 오히려 비정상적 APDA 세포의 생성을 촉진할 수도 있음을 시사한다"라며 "노화 극복 방안에 대한 연구는 세포 특이적으로 세분화돼야 한다"고 밝혔다. 

이 연구는 삼성미래기술육성재단과 치매극복연구개발사업단의 도움을 받아 진행됐다.