표적 항암제 효과 저해하는 내성 원인 밝혀졌다

국내 연구진이 표적 항암제의 새로운 내성 기전을 발견해 내성으로 인한 암 재발을 억제할 수 있는 새로운 항암 치료 전략을 제시했다.

미래창조과학부는 서울대 약학대학 이호영 교수 연구팀이 암세포의 선택적인 성장을 억제하고 사멸을 유도하는 항암제인 표적 항암제 효과를 저해하는 내성 원인을 새롭게 발견했다고 28일 밝혔다.

표적 항암제는 암세포에서 특이적으로 활성화된 신호전달을 억제함으로써 항암 효능을 나타내며, 암 세포에 보다 선택적으로 작용할 수 있다는 장점이 있다.

실제 암 환자의 종양에서는 암 세포 뿐만 아니라 암 세포 주변의 미세 환경을 구성하는 세포들도 함께 발견되기 때문에, 항암제 내성 기전을 규명하려면 주변 미세 환경 세포의 영향도 고려해야 한다.

그러나 암세포의 성장, 사멸, 전이 및 항암제 내성을 매개하는 중요한 신호전달 단백질로 알려진 아이지에프-1알(IGF-1R) 단백질에 대한 표적 항암제의 내성 기전은 아직 규명되지 않았다. 아이지에프-1알(IGF-1R) 단백질은 인슐린 유사 성장인자 수용체(insulin-like growth factor 1 receptor)로 두 종류의 인슐린 유사 성장인자(IGF1, IGF2)의 결합에 의해 활성화되는 단백질로서 표적 항암제를 통해 억제해야 하는 표적 대상 단백질 중 하나이다.

연구팀이 사람 암세포를 이식한 마우스에 아이지에프-1알(IGF-1R) 단백질의 표적 항암제를 처리하자 이식한 종양의 성장은 억제됐으나, 다른 장기로 전이암이 발생된 것을 발견했다. 이에 연구팀은 표적 항암제에 의한 종양 주변의 미세환경 세포와의 상호작용이 항암제 내성에 따른 전이암 생성을 매개한다는 가설을 수립해 연구에 적용했다.

동물 실험을 통해 확인한 결과, 표적 항암제에 의하여 아이지에프-1알(IGF-1R) 단백질에 의한 신호전달이 차단되었을 때 일종의 보상 기전으로서 신호전달 단백질 스타트3(STAT3)가 활성화되고, 아이지에프2(IGF2) 단백질의 발현이 증가됨을 확인했다.

생성된 아이지에프2(IGF2) 단백질은 종양세포 주변의 세포들이 종양세포로 모여들어 상호작용을 하도록 유도하는 매개체인 것으로 확인됐으며, 모여든 세포들은 혈관내피세포의 증식을 촉진해 새로운 혈관의 생성을 유도하고 이에 따라 전이암 생성이 유발됨을 확인했다.

이번 연구 결과 종양 미세환경 세포와의 상호작용을 고려한 아이지에프-1알(IGF-1R) 단백질에 대한 표적 항암제의 내성 기전을 최초로 규명했고, 지금까지는 아이지에프2(IGF2)가 아이지에프-1알(IGF-1R)에 결합하는 성장 인자로만 인식됐으나 이번 연구를 통해서 종양과 종양주변 미세환경 세포와의 상호작용을 일으켜 항암제 내성을 유도하는 매개체라는 새로운 역할을 제시했다.