한미약품이 지난 22일~26일(현지시각) 미국 보스턴에서 개최된 국제 암학술대회 ‘AACR-NCI-EORTC 2025’에서 표적항암 혁신신약 ‘EP300’ 선택적 분해제 등에 대한 연구 결과를 발표했다.
회사가 포스터 발표한 비임상 연구는 ▲EP300 선택적 분해제 ▲SOS1-KRAS 상호작용 저해제(HM101207) ▲STING mRNA 항암 신약 ▲p53-mRNA 항암 신약 ▲YAP/TAZ-TEAD 저해제 관련이다.
특히 EP300 선택적 분해제는 한미의 신규 모달리티 ‘표적 단백질 분해(TPD)’ 플랫폼 기술을 적용한 항암신약이다. EP300 단백질에 의존하는 암세포나 CBP 유전자에 변이가 있는 암세포를 선택적으로 사멸시키는 ‘합성치사(Synthetic Lethality)’ 원리로 작용한다.
EP300과 CBP 단백질은 히스톤 아세틸전이효소 활성을 가진 전사 공동활성화 인자다. 정상 세포에서는 상호 보완적으로 기능하지만 CBP 변이 암에선 EP300에 의존하는 것으로 알려져 있다. 두 단백질의 높은 구조적 유사성으로 인해 EP300을 선택적으로 표적하는 약물 개발에는 어려움이 있다.
이번 학회에서 한미약품은 EP300 선택적 분해제가 EP300 의존성 세포주와 CBP 변이 세포주에서 항종양 활성을 나타내는 결과를 발표했다. 나아가 전립선암 이종이식(xenograft) 동물 모델에서 기존 1차 치료제와 EP300·CBP 이중 저해제 대비 우수한 종양 억제 효과를 입증했다.
연구 결과는 EP300 선택적 분해제의 우수한 대사 안정성과 경구 투여 가능성을 토대로 EP300 의존성 암과 CBP 변이 암에 대한 새로운 치료 옵션 가능성을 제시했다는 점에서 조명을 받았다.
또한 회사는 ‘SOS1-KRAS 상호작용 저해제(HM101207)’의 경쟁 약물 대비 우수한 항종양 효력을 확인한 결과도 공개했다.
HM101207는 암을 유발하는 유전자 돌연변이 중 치명적인 ‘KRAS 변이’가 활성화되지 못 하게 하려고, 신호전달 연쇄 과정에서 핵심 역할을 하는 ‘SOS1’ 단백질과 KRAS 간의 결합을 억제하는 새로운 저해제다.
HM101207은 SOS1 단백질과 다양한 KRAS 변이와의 결합을 저해해 신호 활성을 낮춤으로써 암 성장을 억제할 수 있다는 것이 회사의 설명이다. HM101207은 여러 RAS-off 저해제와의 병용요법에서 항암 효과를 입증했다. 현재 개발되고 있는 다른 SOS1 경쟁 약물 대비 우수한 표적 특이성과 약물상호작용(DDI) 최소화 특성을 갖췄다.
이와 함께 mRNA 플랫폼 기반 면역항암 신약 연구 성과도 공개됐다.
STING mRNA 항암 신약은 STING(Stimulator of IFN Genes) 단백질을 직접 발현시켜 강력한 항암 면역 반응을 유도하는 치료제다. 면역 반응의 시작점을 재구성해 종양에 맞서는 ‘리부트’ 전략이다.
일반적으로 면역항암제는 면역관문 억제제를 통해 T세포 기능을 회복시킨다. 기존 STING 작용제는 대사적 불안정성, 세포질 내 전달 효율 저하, 실제 암 조직 내 STING 발현 감소 등의 한계로 인해 치료 효율에 제한이 있다.
한미약품은 대장암 및 폐암 동물 모델에서 STING mRNA 단독 투여만으로 유의미한 종양 성장 억제 효과와 안전성 프로파일을 확인한 결과를 발표했다.
p53 mRNA 항암 신약은 대표적 종양억제 유전자인 p53 단백질을 세포 내에 정상적으로 발현시켜 암세포의 자멸(apoptosis)을 유도하는 치료제다. 이번 학회에서는 폐암 및 난소암의 동소이식(orthotopic) 동물 모델에서 암세포 성장을 효과적으로 억제하는 결과가 공개됐다.
탁셀 계열 화학요법과의 병용에서 시너지 효과를 나타냈다. 아브락산과의 병용을 통해 폐암 및 난소암 동물 모델에서 항종양 활성을 입증했다. 나아가 p53 mRNA 항암 신약은 파클리탁셀 저항성 세포주에서도 유효한 약효를 나타내며 내성 극복에 대한 가능성을 시사했다.
한미의 YAP/TAZ-TEAD 저해제는 Hippo 경로 변이 암에서 과도하게 활성화된 YAP/TAZ-TEAD 신호를 조절하며, TEAD의 안정화에 주요 역할을 담당하는 팔미테이트 결합 포켓(PBP)을 표적한다.
이 밖에도 한미의 YAP/TAZ–TEAD 저해제가 Hippo 경로 변이 중피종 세포주에서 우수한 성장 억제 활성을 보인 연구와, 용량 의존적으로 YAP/TAZ–TEAD 표적 유전자 발현을 유의하게 감소시킨 결과도 보고됐다.
중피종 이종이식(xenograft) 마우스 모델에서는 한미 저해제의 항종양 효력과 표적 유전자 억제 능력이 확인됐으며, 단백뇨 등 신독성 지표에서도 경쟁 약물 대비 우수한 안전성을 나타냈다.
최인영 R&D센터장은 “한미의 항암 파이프라인을 표적 단백질 분해(TPD), 메신저 리보핵산(mRNA), 세포·유전자 치료제(CGT), 항체-약물 접합체(ADC), 단일도메인항체(sdAb) 등 다양한 모달리티 분야로 넓혀가고 있다”라고 밝혔다.
