KAIST, 대장암 항암제 내성 극복 '병용 치료타겟' 발굴 성공

KAIST(총장 신성철)는 바이오 및 뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 대장암의 항암제 내성을 극복할 수 있는 새로운 병용치료 타겟을 발굴하는 데 성공했다고 7일 밝혔다.

연구팀은 암세포의 복잡한 생체데이터를 분자 네트워크 관점에서 분석하는 시스템생물학 접근법의 중요성을 제시했다고 KAIST는 설명했다.

이 방법을 통해 암세포가 가지는 약제 내성의 원리를 시스템 차원에서 파악하고, 새로운 약물 타겟을 체계적으로 발굴할 수 있을 것으로 기대된다는 것이다.

연구는 박상민 박사과정, 황채영 박사 등이 참여했다. 연구 결과는 국제학술지 ‘유럽생화학회저널(FEBS Journal)’ 4월호 표지논문에 게재됐다. 논문명은 'systems analysis identifies potential target genes to overcome cetuximab resistance in colorectal cancer cells'이다.

대장암은 세계적으로 환자 수가 100만 명이 넘는다. 국내도 서구화 식습관과 비만 등으로 발병률 증가 속도가 가파르다.

최근 암세포의 특정 분자만을 표적으로 하는 표적 항암제가 개발돼 부작용을 크게 줄이고 효과를 높일 수 있지만,

여전히 약물에 반응하는 환자가 매우 제한적이다. 그나마 반응을 보이더라도 표적 항암치료 후 약물에 대한 내성이 생겨 암이 재발하는 문제를 안고 있다.

또 환자별로 항암제에 반응이 달라 환자의 암 조직 내 유전자 변이 특징에 따라 적합한 치료를 선택하는 정밀의학 필요성이 커지고 있다. 대장암 역시 약물 효과를 예측할 수 있는 유전자 바이오마커의 여부에 따라 적합한 표적항암제를 처방하는 시도가 이뤄지고 있다.

FDA 승인을 받은 대표적 대장암 치료제인 '세툭시맙(cetuximab)'은 약물 반응성을 예측하는 바이오마커로 KRAS 유전자 돌연변이 유무가 활용되고 있는데 이 유전자 돌연변이가 없는 환자에게 처방을 권고하고 있다.

그러나 KRAS 돌연변이가 없는 환자도 세툭시맙 반응률은 절반 정도에 불과하고 기존 항암 화학요법 단독시행과 비교해도 평균 5개월의 수명을 연장하는 데 그치고 있다. 오히려 KRAS 돌연변이가 있는 환자에게서 반응성이 있는 경우가 보고되고 있다.

이에 따라 KRAS 돌연변이 유무 이외의 새 바이오마커가 요구되고 있으며, KRAS 돌연변이가 존재해도 내성을 극복할 수 있는 병용치료 타겟의 발굴이 필요하다.

조 교수 연구팀은 유전체 데이터 분석, 수학 모델링, 컴퓨터 시뮬레이션 분석과 암 세포주 실험을 융합한 시스템생물학 연구를 통해 세툭시맙 반응성에 대한 바이오마커로 다섯 개의 새로운 유전자(DUSP4, ETV5, GNB5, NT5E, PHLDA1)를 찾아냈다.

또 대장암세포에서 각 유전자를 실험적으로 억제한 결과 KRAS 정상 세포에서 발생하는 세툭시맙 내성을 모두 극복할 수 있었다고 KAIST는 밝혔다.

특히 GNB5를 억제하면 KRAS 돌연변이가 있는 세포주에서도 세툭시맙 처리에 따른 약물내성을 극복할 수 있음을 밝혔고, GNB5 억제를 통해 대장암 환자의 KRAS 돌연변이 유무와 관계없이 세툭시맙에 대한 내성을 극복할 수 있어 GNB5가 효과적인 병용치료 분자 타겟이 될 수 있음을 증명했다고 KAIST는 설명했다.

조 교수는 "우리가 제시한 유전자를 바이오마커로 활용하면 세툭시맙에 잘 반응할 수 있는 민감 환자군을 미리 선별해 치료할 수 있는 정밀의학의 실현을 앞당길 수 있다"면서 "또 발굴한 유전자들을 표적화하는 신약개발을 통해 내성을 가진 환자군에도 새로운 치료전략을 제시할 수 있다"고 밝혔다.