암 증식 전이 억제약물 분자표적 규명

한국생명공학연구원 유전체의학연구센터 원미선 박사팀은 동국대학교 약학대학 이경 교수팀과 공동으로 암세포 성장 및 전이 등에 중요한 영향을 미치는 히프원(HIF-1) 단백질의 분해에 인체 세포내 미토콘드리아 효소 ʻ말산 탈수소효소2ʼ (MDH2)가 영향을 미친다는 사실을 처음으로 규명했다.

미래창조과학부는 생명연 공동 지원을 받아 수행된 연구 결과가 화학분야 세계 최고 권위 학술지 ‘앙케반테 케미(Angewandte Chemie)’ 온라인판에 발표됐다고 18일 밝혔다.

HIF-1은 암세포의 신생혈관형성, 전이 및 성장, 사멸저항성 등에 관여해 암을 악성화시키는 단백질로, 복잡하고 다양한 경로를 통해 조절되는 것으로 알려져 있다.

암이 성장하면 암 내부에서 저산소 환경이 발생하며, 암세포는 이러한 환경에서 생존하기 위해 HIF-1α을 만들어 낸다. 이러한 HIF-1α의 양을 감소시키는 물질(저해제)로서 ‘LW6’가 지난 2006년 개발됐다.

새 연구결과는 신약개발 중 어렵고 중요한 과정인 약물의 분자표적을 규명했다는 점과 화학생물학적 접근인 ‘케미컬 프로브(Chemical Probe)’를 활용한 융합연구의 결과라는 점에 의의가 있다고 미래부는 설명했다.

연구팀은 HIF-1 저해 활성을 가진 LW6의 케미컬프로브를 합성한 뒤 살아있는 세포내에서 표적분자와 인위적으로 결합시켰다. 이를 통해 만들어진 분자표적 형광물질 케미컬프로브 복합체의 세포내 위치를 관찰하고, 이를 분리한 뒤 단백질체 분석을 거쳐 MDH2가 LW6의 분자표적임을 확인했다.

이 연구를 통해 연구팀은 HIF-1 저해제 LW6가 미토콘드리아 효소 말산 탈수소효소 2(MDH2)와 결합을 하게 되면, 미토콘드리아 호흡능력이 감소되고 세포 내 산소분압이 증가되어 HIF-1α의 분해가 촉진됨을 규명했다.

이 같은 연구결과는 인체 세포에 존재하는 MDH2가 HIF-1α 분해에 영향을 준다는 것을 처음으로 제시한 것이다.

원미선 박사는 “이번 연구를 통해 향후 HIF-1 저해제에 대한 MDH2의 임상 적용 가능성 및 MDH2의 치료타겟으로 타당성 검토를 통해 항암활성이 좋은 맟춤형 항암제 개발이 기대된다”고 밝혔다. 이경 교수는 “경쟁력 있는 신약타겟을 지속적으로 발굴하여 LW6과 같이 실용화 단계로 이어질 수 있는 후보물질 개발에 노력할 것”이라고 말했다.